Als Damon seine neue Realität in den Griff bekommt, erhält Mystic Falls einen bedrohlichen neuen Feind in den Ketzern, einer Familie von Hexen-Vampir-Hybriden. Ein mächtiger Vampirjäger kommt zu Mystic Falls mit einer langjährigen Punktzahl, um sich zu begleichen. Damon versucht, Bonnie davon abzuhalten, ins Kreuzfeuer zu geraten. In seiner dritten gruseligen Staffel wirft das Teenie-Drama ein unheimliches Licht auf die mysteriöse und blutgetränkte Vergangenheit der rivalisierenden Vampir-Geschwister Stefan und Damon. Die heutigen Morde in Mystic Falls erinnern Damon an ein ähnliches Verbrechen, das ein Jahrhundert zuvor vorliegt. Zurück ins Jahr 1912 erinnert er sich an einen schönen Vampir. Stefan trifft sich mit einem Vampir aus Jahrzehnten zuvor. In einer Rückblende auf die 1920er Jahre trifft er auf ein schockierendes Kapitel aus seiner wilden Vergangenheit. In einer Stadt in Virginia, die Geheimnisse verbirgt, wetteifern zwei Vampirbrüder — der gute Stefan und der böse Damon — um die Liebe der 17-jährigen Elena Gilbert.
Elena versucht, mit den extremen Höhen und Tiefen fertig zu werden, die Dazu gehören, ein Vampir zu werden, während Stefan und Damon darüber streiten, was für sie das Beste ist. Während Elena sich zwischen dem umstrittenen Vampir Stefan und seinem Bruder Damon schwer hat, tauchen über den Mystic Falls immer wieder verblüffende Geheimnisse auf. Es gibt ein Leben nach der High School für Sterbliche und Vampire gleichermaßen, als die Mystic Falls Bande in der fünften Staffel dieses gruseligen Dramas aufs College geht. Stefan wird zu einer beängstigenden Entscheidung gezwungen. Matt hofft, dass seine Mutter bleiben wird. Nachdem Carolines Auto kaputt geht, macht sie eine schockierende Entdeckung. Eine traditionelle Senior Prank Night vor Beginn des Schuljahres nimmt eine tödliche Wendung. Stefan bekommt einen überraschunglichen Geburtstagsbesuch von alter Freundin Lexi. Caroline versucht, Damons Medaillon von Bonnie zurückzubekommen.
Jeremy bittet Anna zu einer Party im Wald. Stefan, Damon und Elena arbeiten mit Bonnie und Grams zusammen, um das Grab zu öffnen und sind schockiert über das, was sie finden. Ein frustrierender neuer Feind schiebt Damon über den Rand, und sein Ausbruch hat bleibende Folgen. Bonnies seltsame Begegnung betrifft alle. Sehnsucht nach etwas Urlaubsjubel planen Caroline und Stefan einen gemütlichen Heiligabend, aber Überraschungsparty-Crasher drohen, sie in eine Nacht des Elends zu verwandeln. Die Ergebnisse von Raynas Aktionen berühren jeden. Stefan durchläuft einen großen Wandel — und einen Ortswechsel. Alaric sucht nach einem Weg, Stefan zu erreichen. Elena und Alaric prügeln auf John ein, als Isobels unerwartete Ankunft Jenna verwüstet zurücklässt. Stefan und Damon erkennen, dass sie eine neue Geheimwaffe haben. Klaus versucht, die Stadt mit Elena zu verlassen, findet aber Widerstand von einem überraschenden neuen Feind. Damon und Stefan sprechen ehrlich über die Zukunft.
Elena und die Mystic Falls-Crew, die immer noch von einem großen Verlust heimgesucht wird, versuchen, mit ihrem Leben fortzufahren, nur um die Vergangenheit zu finden, ist mit ihnen noch nicht fertig. Caroline stellt ein Ultimatum, und Stefans Tat löst eine gefährliche Kettenreaktion aus. Damon erhält ernüchternde Nachrichten, und Sarah weckt Enzos Emotionen. Elena kommt nach Hause zu einem Alptraum. Damon ist der erste, der erkennt, dass Katherine zurückgekehrt ist.